Dos senales de seguridad, una sola forma de leerlas
Dos titulares, con dos semanas de diferencia, sobre la misma clase de medicamentos. Uno decia que los farmacos GLP-1 se habian vinculado a un trastorno cerebral potencialmente mortal. El otro decia que la tirzepatida no estaba vinculada a la fibrilacion auricular. Ambos son tecnicamente ciertos. Ambos inducen a error, en direcciones opuestas, y por la misma razon: comunican una conclusion y omiten el numero que diria cuanto creerla. Este texto trata de ese numero. No es un veredicto sobre ningun farmaco. Es una forma de leer el proximo titular de este tipo, porque lo habra, y la clase se prescribe hoy a decenas de millones de personas.
Empecemos por el trastorno cerebral. El estudio que lo sustenta, publicado en Clinical Nutrition en febrero y presentado en un congreso este ano, busco en la base de datos de eventos adversos de la FDA y hallo quince casos de encefalopatia de Wernicke, una afeccion por deficiencia de tiamina, entre 195.979 personas cuyos informes mencionaban un agonista del receptor GLP-1. La razon de probabilidades de notificacion fue de 2,35, con un intervalo de 1,38 a 4,01. Esa base de datos es esto: medicos, pacientes y companias que envian informes de cosas que les ocurrieron a personas con un farmaco. Nadie sabe cuantas personas tomaron el farmaco sin problema, asi que no puede calcularse ninguna tasa. Lo que dice el numero es que la encefalopatia de Wernicke aparece en esos informes mas de lo que cabria esperar por azar. Lo que no puede decir es si el farmaco la causo. La mayoria de los quince tenia antes vomitos graves o malnutricion, que es como se agota la tiamina con o sin farmaco. La lectura honesta es un motivo para vigilar a los pacientes con sintomas gastrointestinales graves. Exactamente asi lo expresaron los autores.
Ahora la tranquilizacion. El estudio que la sustenta, en el Journal of the American Heart Association en septiembre, agrupo diez ensayos aleatorizados, 6.515 adultos con sobrepeso u obesidad, 4.491 de ellos con tirzepatida, y pregunto si la fibrilacion auricular era mas frecuente con el farmaco. La razon de probabilidades agrupada fue de 2,20, con un intervalo de 0,81 a 6,75. Lea ese intervalo antes que el titular. Va desde un riesgo un 19 por ciento menor hasta un riesgo casi siete veces mayor, e incluye el uno, por eso el resultado se llama no asociado. Pero un intervalo tan amplio no dice que no haya riesgo. Dice que esos ensayos, construidos para medir la perdida de peso, vieron demasiado pocos de estos eventos para saberlo. El mismo trabajo hallo mayores probabilidades de cualquier arritmia, 1,84 con un intervalo de 1,04 a 3,90, que supera el uno por un pelo con un punado de eventos. Los autores lo dicen con claridad y piden cautela. Ambos hallazgos son reales. Ninguno es la frase que el titular hizo de ellos.
Los dos estudios fallan en espejo, y conviene verlo con claridad. Un ensayo se disena para hallar un beneficio en miles de personas durante uno o dos anos; es el instrumento equivocado para un dano que le ocurre a una persona de cada diez mil, y normalmente informara de ausencia de asociacion por la misma razon por la que una bascula de bano no marca peso para una carta. Una base de datos de notificacion se disena para captar exactamente esos danos raros, y los encontrara, pero no puede decir con que frecuencia ocurren ni si el farmaco es la causa. Asi que el titular alarmante procede de la herramienta que no puede medir frecuencia, y el titular tranquilizador de la herramienta que no ve los eventos raros. Ninguno esta equivocado. Ambos son incompletos en una direccion predecible, y una vez conocida la direccion, se puede corregir.
Para un inversor la pregunta practica es que cambia realmente una ficha tecnica, porque eso es lo que cambia la prescripcion y los ingresos. No es un metaanalisis ni una serie de casos en una revista. Es un regulador, la FDA o la EMA, que revisa datos de eventos adversos y decide si la ficha necesita una nueva advertencia, una nueva contraindicacion o un nuevo requisito de seguimiento. Ese proceso tarda anos, y la gran mayoria de las senales nunca llega a el. Las que llegan suelen tener tres propiedades: un mecanismo plausible, un patron consistente en distintas fuentes de datos y una tasa lo bastante alta para importar a la escala de uso. Wernicke tiene la primera y parte de la segunda. El hallazgo de arritmia no tiene aun ninguna de las tres. Lo que hay que vigilar no es el proximo comunicado de una revista, sino las comunicaciones de seguridad de los propios reguladores, que estan fechadas, tienen fuente y son publicas, y que registraremos aqui cuando aparezcan.
Seguimos esto porque estan cambiando las preguntas que se hacen sobre estos medicamentos. Hasta 2024 la pregunta era si funcionaban, y la respuesta fue si, a escala. La pregunta ahora es que hacen a lo largo de anos en decenas de millones de personas, y la respuesta honesta es que nadie lo sabe todavia, y cada uno de estos estudios es una contribucion pequena y no concluyente para averiguarlo. Informar de ellos con sus intervalos y sus limites es mas lento que el titular y menos reconfortante que la tranquilizacion, pero es la unica version que seguira siendo cierta cuando llegue el siguiente. Declaracion de intereses: el autor posee acciones de Eli Lilly, que comercializa la tirzepatida, y de Novo Nordisk, que comercializa la semaglutida; la declaracion completa esta en la pagina Sobre nosotros. Esto es informacion general, no consejo medico.